安羅替尼作為一種新型多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可以通過腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和腫瘤免疫微環(huán)境重編程三大機(jī)制來殺傷腫瘤細(xì)胞。
下面就讓我們一起走近安羅替尼抗腫瘤的第一大機(jī)制——腫瘤血管基質(zhì)重編程,其余兩大機(jī)制將在之后為大家詳細(xì)敘述。
腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵
我們身體所需要的各種養(yǎng)分都需要通過血管來運(yùn)輸。相對(duì)于正常細(xì)胞而言,癌細(xì)胞對(duì)于營養(yǎng)物質(zhì)的需求更高,細(xì)胞分裂需要更多的養(yǎng)分,轉(zhuǎn)移入侵也需要養(yǎng)分,因此腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中會(huì)形成大量的新生血管,這些新生的血管為腫瘤的生長提供其所需要的營養(yǎng)供給,同時(shí)向遠(yuǎn)處擴(kuò)散腫瘤細(xì)胞,在體內(nèi)不同部位形成新的轉(zhuǎn)移灶。
1945年Algire首次提出“腫瘤血管生成”的概念,1971年Folkman進(jìn)一步提出血管生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,并可以通過抑制血管生成,切斷營養(yǎng)來源,達(dá)到抑制腫瘤生長的目的,也就是著名的“腫瘤饑餓療法”。該理論的出現(xiàn)為抗腫瘤血管生成藥物提供了研究方向和理論基礎(chǔ)[1]。
腫瘤血管新生
那么抗腫瘤血管生成藥物究竟是如何發(fā)揮作用的呢?首先來了解一下腫瘤血管生成的機(jī)制
腫瘤血管生成是指在原有血管基礎(chǔ)上生成以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng),并在腫瘤組織內(nèi)建立血液循環(huán)的過程。腫瘤血管生成受多種促血管生成因子和血管生成抑制因子的調(diào)節(jié)[2]。
腫瘤組織的血管雜亂無章,并且存在大量的分支滲漏血管,血管通透性大大增加。這造成了間質(zhì)流體壓力升高以及血液灌注和氧合減少,導(dǎo)致腫瘤組織區(qū)域極度缺氧和藥物輸送不足,就像是漏水的管道,雖然源源不斷地往身體輸送著藥物,但最后到達(dá)病灶內(nèi)的卻所剩無幾。這些改變反過來又會(huì)引起腫瘤進(jìn)展、侵犯周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療難治性[3]。
安羅替尼的腫瘤血管基質(zhì)重編程作用,除了抑制血管新生,切斷腫瘤營養(yǎng)來源之外,還能促進(jìn)腫瘤血管正;。增強(qiáng)藥物遞送,并導(dǎo)致滲漏減少,灌注增強(qiáng),以阻止腫瘤的進(jìn)一步惡化。正常化的腫瘤血管系統(tǒng)可以使化療、靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的遞送得到高度增強(qiáng),更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[3,4]。這就像把剛剛漏水的管道修理好,因此輸送進(jìn)身體的藥物可以正常而且足量地到達(dá)病灶內(nèi),充分發(fā)揮作用。
腫瘤血管正;氖疽鈭D
安羅替尼作為我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管藥物,是通過哪些方法達(dá)到抑制腫瘤血管生成,促進(jìn)血管正;目鼓[瘤效果呢?
釜底抽薪——安羅替尼有效抑制腫瘤血管新生,切斷腫瘤營養(yǎng)來源
VEGF、PDGF和 FGF是三種主要的促血管生成因子,它們所介導(dǎo)的三條信號(hào)通路是調(diào)控腫瘤血管新生的主要機(jī)制[5]。
分子機(jī)制研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,安羅替尼可同時(shí)抑制三種主要的促血管生成因子的受體,VEGFR、PDGFR和 FGFR,通過抑制血管形成相關(guān)的三條信號(hào)通路,全面阻斷腫瘤血管新生,切斷腫瘤營養(yǎng)來源,并且安羅替尼的抑制作用優(yōu)于舒尼替尼和索拉非尼等其他藥物[6-10]。
安羅替尼通過多通路阻斷腫瘤血管新生
暗度陳倉——安羅替尼促進(jìn)腫瘤血管正;,增加藥物遞送
一項(xiàng)探討安羅替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,安羅替尼不僅可以顯著抑制腫瘤新生血管,還可以改變腫瘤血管基質(zhì),促進(jìn)血管正;瑥亩纳蒲苄螒B(tài)和腫瘤血液灌注,使得血管滲漏減少,缺氧緩解,促進(jìn)腫瘤間質(zhì)液壓恢復(fù)正常,進(jìn)而增加化療藥物在腫瘤組織分布,進(jìn)一步加強(qiáng)抗腫瘤效果[11]。
并肩作戰(zhàn)——安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKI和化療等,具有協(xié)同增效作用
研究顯示,安羅替尼可增加化療、靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤組織中的分布,是聯(lián)合其他藥物具有協(xié)同增效作用的機(jī)制之一。
在肺癌[12-16]、軟組織肉瘤[17,18]、食管磷癌[19,20]、卵巢癌[21,22]等腫瘤治療中,均有多項(xiàng)研究證實(shí),安羅替尼聯(lián)合化療或靶向藥物(如吉非替尼、尼拉帕利)可以顯著控制腫瘤生長,改善患者生存。
總結(jié):
腫瘤血管生成與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān),成熟的腫瘤血管基質(zhì)結(jié)構(gòu)混亂導(dǎo)致組織極度缺氧,而且藥物輸送不足;安羅替尼作為多靶點(diǎn)小分子抗血管生成藥物,可以通過有效抑制VEGF、PDGF、FGF信號(hào)通路,來抑制腫瘤血管新生;同時(shí)促進(jìn)腫瘤血管的正;,增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織,因此聯(lián)合化療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑,具有協(xié)同增效的作用。
參考文獻(xiàn)
[1] 魯美鈺,仲維蘭,司春楓等.腫瘤血管生成機(jī)制及抗腫瘤血管新生的靶向藥物研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥,2018,22(05):798-802.
[2]林國享,朱小東.腫瘤血管生成的促進(jìn)因素及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2020,42(03):334-337+346.
[3]Hellmut G Augustin, et al. Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17.
[4]Jin-Sung Park, et al. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):953-967.
[5]姜婧琦,宋雨童,盧育彤等.抗血管生成靶向藥物在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2022,62(22):86-90.
[6]Xie C, et al. Cancer Sci. 2018;109(4):1207–1219.
[7]Lin B, et al. Gene. 2018 May 15;654:77-86.
[8]Unpublished data from Millipore.
[9]Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109.
[10]Sun, Q. et al. Cancer Biol Ther. 2014;15(12):1635-45.
[11]Su, et al. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):793-809.
[12]Li Zhang, et al. 2022 ESMO Asia, LBA10.
[13]Tianqing Chu et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Jul;11(7):1394-1404.
[14]Wei Zhang et al. Lung Cancer. 2022 Nov;173:43-4.
[15]Yong Fang, et al. 2022 ESMO 1036P.
[16]Lin Wu, et al. 2022 WCLC EP08.02-158.
[17]Zhou Y, et al. Clin Cancer Res. 2022 Oct 13:CCR-22-1903.
[18]Liu J,Guo W,et al. Clin Cancer Res. 2022 Aug 15;28(16):3473-3479.
[19]Xiuli Yang,et al. Journal of Clinical Oncology 2023 41:4_suppl, 377-377
[20]Junsheng Wang, et al. Journal of Clinical Oncology 2021 39:3_suppl, 181-181.
[21]Chen Jueming, et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S725-S772. 10.1016/annonc/annonc703.
[22]D. Miller, et al. Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, 2019, Page v422,ISSN 0923-7534.