一、引言
肺癌在我國(guó)已成為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。每年的11月17日是“國(guó)際肺癌日”，呼吁大家共同關(guān)注肺癌這個(gè)“第一殺手”。
在肺癌患者中，存在一種被賦予“鉆石突變”之稱的基因——ALK基因。當(dāng)肺癌患者拿到基因檢測(cè)報(bào)告后，若發(fā)現(xiàn)是ALK基因陽(yáng)性突變，可謂是“不幸中的萬(wàn)幸”。
為何這么說(shuō)呢?一方面，ALK融合基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中的發(fā)生率較低，如同鉆石一樣罕見(jiàn)[2];另一方面，值得慶幸的是，ALK突變相應(yīng)的靶向藥物，能為ALK融合基因突變患者帶來(lái)更好的臨床獲益和更長(zhǎng)的生存期[3-5]!
既然是一種“萬(wàn)幸”，肺癌患者們只要做好充足的抗癌之戰(zhàn)準(zhǔn)備，就有可能獲得長(zhǎng)生存的機(jī)會(huì)!今天，小編就帶大家走近ALK基因，從基因?qū)用�，拉開這場(chǎng)戰(zhàn)役的序幕!
二、鉆石突變持續(xù)突破，科學(xué)家不斷研發(fā)新藥物
ALK基因定位于人體2號(hào)染色體上，最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤上被發(fā)現(xiàn)的，因而被命名為“間變性淋巴瘤激酶”。早在2007年，由日本Hiroyuki Mano博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)第一次證實(shí)了ALK融合基因是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因[6]!在中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中，ALK融合基因的發(fā)生率約為5.6%[7]。與EGFR突變基因類似，ALK突變?cè)诓晃鼰熁颊咧械谋壤^大，10%-15%的不吸煙肺癌患者有ALK融合基因突變[2.8]。
那么，ALK融合基因突變到底是如何誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的呢?
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)ALK融合基因蛋白中有一個(gè)神秘的區(qū)域——“激酶域”，這個(gè)區(qū)域正是三磷酸腺苷(ATP)的“棲息地”。當(dāng)ALK融合蛋白與ATP結(jié)合，便如同打開了潘多拉魔盒，激活了一系列下游信號(hào)的傳遞，從而促進(jìn)了腫瘤的生存、生長(zhǎng)和進(jìn)展。
因此，想要阻止腫瘤肆虐生長(zhǎng)，關(guān)鍵在于從源頭開始，阻礙ATP與ALK融合蛋白的結(jié)合[9]!這時(shí)候就輪到主角們——ALK抑制劑上場(chǎng)了。ALK抑制劑們?cè)凇癆LK激酶域”工作崗位努力工作、恪盡職守，成功打敗了“ATP”，占據(jù)了ALK融合蛋白與ATP原結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止ATP與ALK融合蛋白結(jié)合。ALK抑制劑的出現(xiàn)就像路障，專門封堵傳遞信號(hào)的通路，沒(méi)了生長(zhǎng)信號(hào)，癌細(xì)胞失去了繼續(xù)增殖的“糧食”，自然也就被餓死了[9.10]。
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[9]
也正是因?yàn)锳LK融合基因在非小細(xì)胞肺癌診治中十分重要，《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2023版)》推薦ALK為非小細(xì)胞肺癌患者的推薦檢測(cè)必檢基因之一*(1類推薦證據(jù))[3]。更值得注意的是，包含CSCO指南在內(nèi)的多項(xiàng)權(quán)威指南也強(qiáng)調(diào)，肺癌患者應(yīng)通過(guò)基因檢測(cè)確定明確ALK融合基因突變后，才可使用ALK抑制劑，切勿盲目嘗試[3.4]。
*其他推薦必檢基因?yàn)椋篍GFR、ROS1、RET、BRAFV600 和MET14外顯子跳躍突變、KRAS、NTRK，均為1類推薦證據(jù)
可惜的是，雖然ALK抑制劑治療效果較好，但與大多數(shù)靶向藥一樣，肺癌患者使用ALK抑制劑難逃耐藥煩惱，最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。幸運(yùn)的是，科學(xué)家們致力于ALK抑制劑的研發(fā)，為患者提供更多更優(yōu)的耐藥解決方案。截止至目前，國(guó)內(nèi)共有7種ALK抑制劑獲批上市，處于“三代同堂”時(shí)期：一代以克唑替尼為代表;二代包含塞瑞替尼、阿來(lái)替尼等;三代則以洛拉替尼為代表。ALK抑制劑的推陳出新，也不斷幫助肺癌患者更好地克服“耐藥”難題。
三、打破用藥誤區(qū)，二代抑制劑為肺癌患者提供治療新思路
對(duì)于ALK靶向藥的使用，大部分患者誤以為只能遵循一種用藥策略：先用一代ALK抑制劑，耐藥后才能用二代藥，二代藥耐藥后才能用三代藥，將二代藥和三代藥放于二線及以后的治療。其實(shí)不然!
《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版)》指出，推薦二代ALK抑制劑用于一線治療[5]。在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，醫(yī)生也會(huì)基于患者的個(gè)體情況，推薦優(yōu)先使用二代ALK抑制劑，以幫助患者獲得更好的治療效果。那二代ALK抑制劑耐藥后，是不是只能用三代藥呢?并非如此!
近年來(lái)，隨著中國(guó)藥物研發(fā)的突飛猛進(jìn)，由我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的二代ALK靶向藥依奉阿克的到來(lái)，在肺癌治療領(lǐng)域取得了突破性成果[11]。依奉阿克是小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽(yáng)性細(xì)胞的生長(zhǎng)，促使腫瘤消退。其關(guān)鍵臨床研究的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，經(jīng)依奉阿克治療后進(jìn)展，患者G1202R突變的發(fā)生率低，且多數(shù)患者耐藥突變?yōu)長(zhǎng)1196M和G1269A等，這部分患者還可能從其他二代ALK-TKI中獲益，為患者留出更多“治療后路”。
就在2023年8月，一項(xiàng)發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志(影響因子高達(dá)39.3)的臨床研究證實(shí)，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，不僅能夠改善ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，達(dá)到28.71個(gè)月*，有效地控制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散(對(duì)照組克唑替尼為11.96個(gè)月);還能夠提高患者顱內(nèi)緩解率，達(dá)到78.95%**，更好地控制腦轉(zhuǎn)移(對(duì)照組克唑替尼為23.81%)[11]。
*為研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期;
**為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的顱內(nèi)緩解率
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[11]
四、總結(jié)
“沉舟側(cè)畔千帆過(guò)，病樹前頭萬(wàn)木春”，依奉阿克所帶來(lái)的創(chuàng)新成果令人振奮!讓我們共同期待將來(lái)依奉阿克為肺癌患者們帶來(lái)更多治療驚喜!
五、參考文獻(xiàn)
1、鄭榮壽,張思維,孫可欣,等. 2016年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志, 2023.45(03)：212-220.
2、李治中(菠蘿). 深呼吸. 北京：清華大學(xué)出版社.
3、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2023版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2023.103(27):2037-2074.
4、非小細(xì)胞肺癌診療指南2023. 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì). 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2023.
5、中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版).
6、Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
7、黃浩祺,劉志華,陳潔,趙盼盼,張科平,崔倩,林丹義,許潔. 非小細(xì)胞肺癌ALK基因FISH檢測(cè)出現(xiàn)不典型信號(hào)的處理方法. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2022.38(10):1262-1263.
8、吳菡,孫蘇安,劉海燕,劉文杰,黃建.非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變與EML4-ALK融合基因的表達(dá)及其臨床病理特征[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2018.34(13):2119-2122.
9、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704. Published 2021 Jul 23.
10、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.
11、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.
