"每個人在時間之前都是平等的"——這似乎是一個永恒的真理。畢竟,每個人的生命都只有一次,每天都有人主動或被動選擇如何去利用時間,無論是為了名利,還是為了懶散地享受生活,失去的時間都不會再來。時不時地,我們會突然發(fā)現(xiàn),那些在我們的記憶中充滿青春活力的父母,現(xiàn)在是一個白發(fā)老人,等待著我們的歸來。無論你權(quán)勢滔天,亦或富可敵國,也終究會像普通人一樣無力地看著自己的家庭和自己慢慢變老。然而,在現(xiàn)代生命科學(xué)飛速發(fā)展的今天,時間,這種最終的平等,似乎也即將被打破。
2018年,美國生物技術(shù)公司Herbalmax根據(jù)哈佛醫(yī)學(xué)院研究結(jié)果,在洛杉磯發(fā)布了首個NMN(煙酰胺單核苷酸)復(fù)合配方口服產(chǎn)品瑞維拓Reinvigorator。作為一種能夠在實驗階段將哺乳動物模型的壽命延長30%以上的物質(zhì),NMN的成功應(yīng)用引起了各方的持續(xù)關(guān)注。
左邊的小鼠有濃密的毛發(fā)和明亮的眼睛,而右邊的小鼠展示了其稀疏蒼白的毛發(fā)和暗淡的眼睛。很難想象它們是一對親生兄弟。在它們兩年的成長過程中,依靠哈佛大學(xué)的先進技術(shù),左側(cè)小鼠成功地將老化速率降低了約三分之一。這一巨大的成功是歷史上第一次外部條件的單一變化導(dǎo)致接近人類的哺乳動物模型的預(yù)期壽命顯著增加。
要了解這種技術(shù)的本質(zhì),首先需要從生物學(xué)的角度來理解衰老。長期以來,人們普遍認為衰老是生命固有的遺傳過程。然而,到目前為止,科學(xué)家們還沒有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)來證明這種程序的存在。現(xiàn)代生物學(xué)建立的兩種衰老理論體細胞突變理論和線粒體損傷理論都表明,衰老的根本原因是細胞中遺傳物質(zhì)DNA的損傷隨著年齡的增長逐漸累積,最終導(dǎo)致細胞功能的衰退,直到他們失去再生能力。此外,當(dāng)DNA損傷破壞某些關(guān)鍵基因的表達,如p53,它也會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病,如癌癥。
實際上,環(huán)境因素對DNA損傷的影響遠大于自然突變�；瘜W(xué)污染、藥物和醫(yī)療輻射濫用會對DNA造成大量損害,從而大大加速衰老。這也是不同生長環(huán)境中具有相同遺傳基因的同卵雙胞胎之間老化速率有著明顯差異的根本原因。
為了應(yīng)對DNA損傷,我們的細胞有一套完整的DNA修復(fù)系統(tǒng),但該系統(tǒng)的效率隨著年齡的增長而降低。在細胞和分子水平上,現(xiàn)有的證據(jù)充分證明DNA修復(fù)能力是衰老速率的決定性因素。因此,發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)功能下降的原因被認為是逆轉(zhuǎn)和減緩衰老速度的關(guān)鍵。自21世紀初以來,科學(xué)家逐漸認識到DNA修復(fù)系統(tǒng)的運作與一組叫做Sirtuins的去乙�；该芮邢嚓P(guān)。Sirtuins家族的7個成員分布在細胞核、細胞質(zhì)和線粒體中,并通過核糖聚合酶PARP-1等DNA修復(fù)工具來檢測和修復(fù)DNA損傷。
2013年,哈佛醫(yī)學(xué)院大衛(wèi)·辛克萊實驗室的一項研究發(fā)現(xiàn),Sirtuins蛋白家族的活動依賴于體內(nèi)的輔酶NAD+。隨后的研究發(fā)現(xiàn),NAD+在DNA修復(fù)系統(tǒng)中扮演著重要的角色。此外,NAD+也是線粒體與細胞核之間重要的聯(lián)絡(luò)因子。
不幸的是,DNA損傷本身也會導(dǎo)致體內(nèi)NAD +合成水平的下降。因此,人體內(nèi)NAD +的含量在30歲后開始迅速下降。接著,NAD +的減少再次導(dǎo)致DNA修復(fù)能力下降,并導(dǎo)致新一輪的DNA損傷累積,從而形成“DNA累積損傷——NAD +減少——DNA修復(fù)能力降低——DNA進一步受損——NAD +進一步減少”這樣一種惡性循環(huán),并且衰老速度也越來越快。因此,通過在細胞中保持足夠的NAD +來維持機體修復(fù)DNA的能力、及時修復(fù)衰老引起的DNA損傷被認為是抑制衰老的關(guān)鍵。
此后,哈佛大學(xué)辛克萊實驗室和華盛頓大學(xué)今井真一郎實驗室獨立證實,口服一種天然的NAD+前體物質(zhì)NMN能有效地提高血液、皮膚、肌肉、心臟、大腦等器官中的NAD+含量,并顯著抑制衰老引起的體重上升和代謝下降。
這一重要發(fā)現(xiàn)使NMN迅速成為老齡領(lǐng)域的研究熱點。短短幾年,在《科學(xué)》、《細胞》、《自然》等權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的數(shù)百篇論文,從多個角度闡述了NMN的其功效和作用機制。實驗結(jié)果表明,NMN在逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮、提高運動能力、抑制認知能力下降、維持心血管功能等方面具有全面的逆轉(zhuǎn)衰老作用。在2018年3月發(fā)表在《細胞》上的一項研究中,NMN有效地逆轉(zhuǎn)了老年動物的肌肉萎縮和血管死亡,年齡較大的動物服用NMN后,其爆發(fā)力和耐力水平比同齡動物有著明顯的優(yōu)勢。最值得注意的是,口服NMN帶來的NAD+上升可以使與人類相似的實驗動物的壽命延長1/3左右。從那時起,NMN被正式確認為國際上第一種被嚴格的科學(xué)實驗所證實的可以有效逆轉(zhuǎn)和減緩衰老的重要物質(zhì)。
考慮到NMN對DNA損傷修復(fù)能力的巨大提升,NASA(國家航空航天局)從2017年開始研究如何利用NMN來保護宇航員免受宇宙射線的傷害。此前的數(shù)據(jù)表明,太空中的高能粒子輻射對宇航員造成的DNA損傷可導(dǎo)致大量的細胞死亡、機體顯著老化,甚至不可避免的患上癌癥,而NMN被視為解決這一問題的重要手段。
驚人的數(shù)據(jù)引起了各方對NMN的強烈關(guān)注,但NMN的生產(chǎn)仍是一個巨大的挑戰(zhàn),困難重重。最大的障礙之一是其生物合成技術(shù)的復(fù)雜性,這導(dǎo)致了極高的成本和產(chǎn)量難以提升。因此,NMN長期以來僅作為研究材料提供給研究機構(gòu),2018年6月,德國制藥巨頭默克公司Sigma Aldrich對NMN的官方報價為0682.10元/500mg。基于這個價格,即使按最低有效劑量也就是每月6000毫克的標(biāo)準來服用,每人每年的消費支出也將高達156萬元。因此,在更早的幾年中,NMN的產(chǎn)量在滿足科學(xué)研究需求以外,只能供部分特殊身份人群服用;不僅如此,由于NMN的吸收效率和穩(wěn)定性很難控制,因此口服產(chǎn)品的配方設(shè)計以及整個生產(chǎn)過程和儲運環(huán)境都非常嚴格。
Herbalmax公司(2018年正式進入中國,并在京東有一家品牌旗艦店)自2015年以來與幾所頂尖大學(xué)合作開發(fā)NMN口服產(chǎn)品。經(jīng)過近三年的劑量實驗、安全評估和臨床反饋,2018年這家有著近20年歷史的老牌美國膳食補充劑公司終于發(fā)布了其首款成熟型NMN產(chǎn)品——瑞維拓。更加重要的是,通過先進的生物酶催化技術(shù),其成功降低了該行業(yè)高純度食品級NMN產(chǎn)品的價格,將每月的服用成本降至350美元以下。
在當(dāng)今生物技術(shù)快速發(fā)展的時代,雖然人類抗衰老的夢想已逐漸成為現(xiàn)實,但高價格也成為了先進技術(shù)普及的攔路虎,讓普通民眾望而卻步。以瑞維拓為例,雖然它的出現(xiàn)明顯擴大了NMN的受眾范圍,但其每月近3000元的成本仍然超出了很多人的消費能力。為此,人們不禁要問,時間和壽命這種天賜的平等,是否最終也會隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而商業(yè)化。
